最先出现铁器应用的是苏美尔人与古埃及人，在公元前4000年已出现极少量的使用，但大多是在陨石中得到铁，而非由铁矿中提取。
在公元前3000年至公元前2000年，在小亚细亚，埃及与美索不达米亚越来越多地由陨石矿中提练铁，但大多用在礼仪上。而且当时铁是极昂贵的金属，比金还要昂贵。有些考古证据指出铁在当时是在提练铜时生成的副产品，称为海绵铁，在当时的冶练技术来说是不可进行大量生产的。
全国的工匠们被集中起来，研究如何从海绵铁中提取铁，并进行铸造的技术。
在国王的重视下，只用了几年的时间，铁的批量生产技术被研究出来。苏皮鲁利乌玛一世大喜过望，赫梯彻底摆脱了周边大国的贸易封锁。
苏皮鲁利乌玛一世下令将掌握技术的铁匠扣留住，严密管制这项技术。
赫梯与米坦尼都掌握了双轮战车技术，但是由于青铜造价最贵，米坦尼的双轮战车数量有限，而赫梯由于铁器技术成熟，无需最贵的辅料锡，所以铁制双轮战车数量更多，米坦尼的军事优势首次被赫梯反超。
埃及法老埃赫阿吞执政晚期，当时埃及人可能已经感受到米坦尼的好日子即将过去。为了保护埃及的叙利亚边境地带，埃赫阿吞背弃了米坦尼，违反几代以来埃及的执政思路，反而接受了赫梯和亚述的使节。
此前埃及与米坦尼的联姻关系已经持续几代，关系非常亲密，可是当时埃赫阿吞忙于宗教改革，根本无心处理复杂的外交关系，当时米坦尼渐渐显示出虚弱，而赫梯和亚述越来越强盛，所以埃赫阿吞选择了更强大的赫梯和亚述，如果不这样选择，则埃及就必须出兵帮助米坦尼，而这不符合埃及宗教改革之后动荡的国内局势。
图什拉塔认识到这次的外交危机，失去埃及的支持，米坦尼动荡的国内局势将无力应付赫梯和亚述的挑战。图什拉塔亲自写信给埃赫阿吞，要求埃及提供一尊黄金雕像，以解决这次的外交危机，实际是逼迫埃及表明态度，但显然埃及拒绝了这一要求。
图什拉塔在写给埃赫阿吞的信中写到：“当阿蒙霍特普三世的父亲图特摩斯四世向我的祖父写信时，他请求将我祖母的女儿，我父亲的姐姐嫁给他。他写了5，6次，但是我的祖父没有答应。当他写到第7次的时候，我的祖父同意了。”信中主要叙述了两国间的姻亲和外交关系，希望埃及能够出兵相助，但当时埃及正处于宗教改革的动荡之中，根本无力也不想插手。
bc1368年，赫梯军队以伊舒瓦窝藏赫梯的逃犯为借口，越过与米坦尼的边界，进入伊舒瓦ishuwa，将这些城邦的流亡者遣返并释放回赫梯统治之下的各城邦原籍。将所有的流亡者重新与他们曾经的臣民放在一起，赫提将保护他们的国土。
这样，赫梯得到了这些城邦的拥护，再无后顾之忧，继续向瓦舒卡尼进军。
米坦尼军队战败，国王图什拉塔见势不妙，逃离了瓦舒卡尼，仅带部分军队逃走，连王室成员也顾不上带走。留守的将军只能保住城池不失，眼看着赫梯在首都周边进行掠夺。
苏皮鲁利乌玛一世宣称已经掠夺了这一地区，并带回了战利品、俘虏、牛、羊和马带回赫梯。他还声称，米坦尼国王图什拉塔逃离了瓦舒卡尼，但显然他未能攻占首都。但这场战争明显削弱了米坦尼的国力，但并没有使得米坦尼发生生存危机。
米坦尼为当时美索不达米亚地区最强大的国家，所以不可能被赫梯一次攻占，拥护国王图什拉塔的势力还很多，赫梯在抵抗势力的影响下，不得不退出瓦舒卡尼地区，但是为了削弱米坦尼，赫梯扶持瓦舒卡尼城内的图什拉塔的弟弟阿尔塔塔玛二世为新国王，以使米坦尼分裂，米坦尼从此开始国势衰落。
留守瓦舒卡尼的图什拉塔的弟弟阿尔塔塔玛二世与苏皮鲁利乌玛一世签署了承认赫梯合法拥有已经占领的幼发拉底河西岸的叙利亚北部，两国结成同盟的条约，以换取赫梯从瓦舒卡尼退兵，并支持阿尔塔塔玛二世成为新的米坦尼国王。
图什拉塔回不到瓦舒卡尼，开始在塔伊图taidu建立政权，并且为了挽回人心，其威胁赫梯绝不能越过幼发拉底河，损害米坦尼的一草一木。
实际上赫梯并没有在幼发拉底河东岸建立永久的统治的想法。所以没有与图什拉塔产生直接冲突。但其继续支持阿尔塔塔玛二世与图什拉塔交战。
由此留守瓦舒卡尼的阿尔塔塔玛二世与逃离瓦舒卡尼的图什拉塔开始了内战，以争夺米坦尼王国的统治权。
米坦尼的威胁解除后，苏皮鲁利乌玛一世又开始叙利亚方向的征战。
埃赫阿吞改革使得埃及未曾关注对外战争，因而一些西亚附属地叙利亚和迦南（巴勒斯坦）开始独立，倒向赫梯。赫梯在国王苏皮鲁利乌玛一世的率领下，积极向叙利亚南部推进，逐步控制了南至大马士革的叙利亚大部分地区，甚至赫梯的势力进入过迦南。沉重打击了埃及在这一地区的既得利益。
苏皮鲁利乌玛一世宣称已经征服了从黎巴嫩山到幼发拉底河岸的广大领土。
而巴比伦仍然掌握在赫梯人传统的盟友加喜特人手中，这使用苏皮鲁乌玛一世成为已知世界权利最大的仲裁者（除了埃及和亚述）。
到这时，苏皮鲁利乌玛一世进入鼎盛时期，其后，赫梯逐渐陷入南线（埃及）和东线（亚述）两线作战的窘境。
随着赫梯与埃及在叙利亚地区的争夺，米坦尼开始被赫梯忽视，亚述的影响力渐渐增大。
随着米坦尼内战的持续，米坦尼在亚述的影响逐渐减弱。
米坦尼国王图什拉坦在与阿尔塔塔玛二世的斗争中渐渐居于劣势，其向传统的盟友埃及求援。